19. 3. 2008
Před měsícem vyvolal obrovské vzrušení v odborných kruzích po celém světě článek Irvinga Kirsche et al. publikovaný v elektronickém časopise PLoS Medicine (2008), 5; 2:e45. (www.plosmedicine.org). Autoři provedli metaanalýzu všech klinických pokusů, které byly v rámci licenčního řízení 4 novějších antidepresiv předloženy FDA (Food and Drug Administration, USA) a u nichž jsou dostupná kompletně všechna data. V metaanalýze se hodnotí lineární a kvadratické efekty počáteční závažnosti onemocnění na zlepšení jak pro skupiny na aktivní látce, tak pro skupiny na placebu a rozdíl mezi aktivní látkou a placebem. Tento rozdíl narůstá jako funkce počáteční závažnosti, a to prakticky z nuly u mírnějších depresí na poměrně malou diferenci u pacientů s velmi těžkou depresí. Tento rozdíl dosahuje klinické významnosti pouze u pacientů s velmi těžkou depresí. Autoři uzavírají, že rozdíl mezi aktivní látkou a placebem u posuzovaných antidepresiv (fluoxetin, venlafaxin, nefazodon, paroxetin) narůstá ruku v ruce s počáteční závažností onemocnění, ale i u závažnějších depresí zůstává poměrně malý a z hlediska klinické významnosti nedosahuje velikosti efektu požadovaného britským centrem excelence (NICE). Navíc se podle autorů zdá, že nárůst odpovědi v závislosti na počáteční tíži onemocnění nelze připočítat lékům, ale spíše poklesu účinku placeba v závislosti na počáteční závažnosti onemocnění, vyjádřené jako celkový skór Hamiltonovy stupnice pro deprese (HAMD). Uvedený článek byl okamžitě citován masmédii po celém světě včetně České republiky a jeho interpretace byla zjednodušena na tvrzení, že antidepresiva jsou neúčinná, neliší se od placeba a je konečně na čase říci, že král je nahý. Psychofarmakologové a psychiatři ve všech koutech světa nestačili zvedat telefony zanícených novinářů a vypuštěnou fámu rozpačitě vyvracet. Mezitím se v PLoS rozvinula živá diskuse, která zpochybňuje metodiku Kirschovy metaanalýzy a drasticky omezuje možnosti její generalizace. Zákon výchozí hodnoty nám říká, že čím je onemocnění pacienta na začátku klinické studie těžší, tím víc se zlepší, tj. pokles na příslušných škálách je větší. Zároveň nám ale říká, že čím je onemocnění na začátku těžší, tím těžší je i na konci (studie). Jinými slovy korelace mezi výchozí hodnotou a poklesem je pozitivní, avšak korelace mezi výchozí hodnotou a konečnou hodnotou je pozitivní rovněž. Tyto okolnosti by řešil podíl konečné a výchozí hodnoty, který na výchozí hodnotě většinou nezáleží, ale který se jako „outcome measure“ prakticky nikdy nebere v úvahu. V diskusi v PLoSu jsem upozornil, že by se výsledky uvedené metaanalýzy možná změnily, kdyby se jako „outcome measure“ vzala pouze konečná hodnota HAMD a ne rozdíl mezi počáteční a konečnou hodnotou. To by mohlo být klinicky více relevantní, neboť nám přece ani tak nejde o to, o kolik se pacient zlepší na začátku studie, jako spíš o to, jak si nakonec dlouhodobě vede. Na tento podnět zareagoval P. J. Leonard a na svém blogu uvedl výsledky jím přepočítané metaanalýzy [1]. A hle – některá z Kirschem posuzovaných antidepresiv dosahují NICE doporučené velikosti efektu (pokles HAMD > 3), který je považován za klinicky významný. Navíc klinická zkušenost (i ze studií) nám říká, že efekt placeba slábne s časem. Největší rozdíly mezi placebem a aktivní látkou se tudíž objevují v době, kterou už většina 5–8týdenních studií nepostihuje. Zajímavé by bylo vypozorovat takový trend ve studiích zařazených do metaanalýzy a poukázat na jeho extrapolaci do budoucna. Rozdíl mezi aktivní látkou a placebem by se pravděpodobně zvětšil. Další závažnou slabinou článku Kirsche et al. je interpretace, která říká, že s tíží onemocnění (velikostí výchozí hodnoty) klesá pouze efekt placeba, ale nemění se (nevýznamný) efekt aktivní látky. To je logicky nepřijatelné: pacienti ve dvojitě slepých randomizovaných studiích přece nevědí, zda právě užívají placebo nebo aktivní látku. To znamená, že pokles účinku pozorovatelný u placeba se musí uplatňovat i na aktivní látce. To, že se tak neděje, je vlastně přidanou hodnotou aktivní látky, čili je to de facto její účinek nikoliv neúčinek. Dalším závažným nedostatkem uvedené metaanalýzy je, že zahrnuje pouze první studie nutné k registraci. To hlavní, co se v interakci mezi lékem a pacientem odehrává, přichází totiž až po uvedení léku na trh. Teprve pak lze zodpovědněji vyhodnotit nejenom skutečný výskyt vedlejších a nežádoucích účinků, ale i terapeutický účinek jako takový, zejména v dlouhodobém užití. A toto období inkriminovaná metaanalýza vůbec nepostihuje. Zdá se tedy, že senzacechtiví novináři se tentokrát opět ve svých závěrech ukvapili. Je na nás, abychom to s chladnou hlavou napravovali a nedopustili, aby po masovém odklonu od antidepresiv u nás opět stoupla sebevražednost a počet let strávených v neschopnosti pro depresi, jak se opakovaně ve světě při takových výkyvech v přístupu k léčbě stalo.
[1] http://pyjamasinbananas.blogspot.com/2008/03/final-analysis.html