Höschl C.: Nové farmakologické přístupy k léčbě deprese. Symposium Nové poznatky v biologické psychiatrii. 48. Česko-Slovenská psychofarmakologická konference.Lázně Jeseník, 4.-8.1.2006.

4. 1. 2006 - 8. 1. 2006


abstrakt přednášky

Souvislost mezi afektivními poruchami a řízením chronobiologických rytmů je známá již dlouho. Je známo, že u deprese bývá v popředí klinických příznaků diurnální kolísání, že bývá narušen spánek, že bývá zkrácená REM latence, časté je ranní buzení, je oploštělý diurnální rytmus teploty se zvýšením noční teploty a bývá také zvýšená hladina kortizolu spojená s nedostatečným poklesem v noci. Pacienti se dají přitom rozdělit na 2 základní typy, z nichž u jednoho příznaky diurnálně výrazně kolísají, u druhého je symptomatika poměrně trvalá. Řada depresivních příznaků jako ranní pessima a poruchy spánku s chronobiologií bezprostředně souvisí. Méně probádaná je však souvislost na neurobiologické úrovni, která si klade otázku, zda u poruch nálady nepřichází v úvahu také polymorfismus tzv. hodinových genů (clock genes) a zda souvislost mezi řízením katecholaminové neurotransmise a biologických cyklů, kdy např. prekurzorem melatoninu je indolamin serotonin, je pouze náhodná nebo zda v ní lze hledat kauzální spojení.
Pro souvislost chronobiologie s rozvojem poruch nálady svědčí také terapeutická účinnost fototerapie či spánkové deprivace u deprese za některých okolností. Na druhé straně vleklý stres ve spojení s určitou genetickou vulnerabilitou působí nejenom rozvoj deprese, ale také poruch biologických rytmů včetně poruch spánku a aktivity.
Až donedávna se psychofarmakologie deprese zaměřovala výhradně na zvyšování neurotransmiterové nabídky hlavních katecholaminů na centrálních neuronálních synapsích. Mechanismus účinku antidepresiv je v podstatě trojí: (i) blokáda noradrenalinovaného nebo serotoninového transportéru, která inhibuje zpětný příjem mediátoru do presynaptického zakončení, (ii) inhibice odbourávacích enzymů (MAO, COMT) a (iii) blokáda negativní zpětné vazby, kterou zajišťuje α2 noradrenergní receptor. Navzdory relativní úspěšnosti tohoto vývoje však neutuchá snaha hledat alternativní psychofarmakologická řešení při zmírňování, léčbě a prevenci afektivních poruch. Mezi taková řešení patří ovlivnění NK1 neurokininových receptorů antagonizací látky P (morfoliny), ovlivňování regulace kortikoidní osy (antagonisté CRH) a v neposlední řadě synchronizace diurnálních biologických rytmů a ovlivnění melatoninových receptorů.
Melatonin je endogenní neurohormon, který řídí cirkadiánní rytmicitu u lidí a savců. Je vydáván výlučně v noci a tvoří v šišince (epifýza). Melatonin opravuje hormonální deficit při poruchách rytmu spánek-bdění a působí i jako neuromodulátor serotoninového, noradrenergního a dalších systémů. Studuje se jeho vliv na nástup spánku, udržení spánku, posuny času a přelety časových pásem (jet-lag), důsledky směnného provozu, stárnutí, slepoty a mutací hodinových genů. Melatoninové receptory jsou koncentrovány především v nucleus suprachiasmaticus, který je prominentním pacemakerem mozku. Jako vnitřní hormonální časovač může melatonin, podán zevně, synchronizovat cyklus světlo-tma resp. spánek-bdění. Jeho využití je však z farmakokinetických a jiných metabolických důvodů výrazně omezeno. Určitým řešením těchto nesnází může být zavedení jeho analogů, které si zachovají specifickou afinitu k melatoninovým receptorům. Tyto receptory, označované jako ML, se v nucleus suprachiasmaticus dělí na vysokoafinní ML1 a nízkoafinní ML2. Vysokoafinní ML1 receptory se dále klasifikují na MT1 a MT2, které jsou zodpovědné za účinek melatoninu při řízení cirkadiální rytmicity a za zprostředkování retinálního vlivu. Oba tyto typy jsou spřažené s G-proteiny a patří i inhibičním receptorům vázaným na adenylátcyklázu. Jak melatonin tak jeho některé syntetické deriváty při vazbě na MT1 receptory vyvolávají down-regulation. To vede také za určitých podmínek ke snížení pálení (firing rate) neuronů nucleus suprachiasmaticus. Ukazuje se, že např. melatoninový agonista agomelatin při systémovém podání je schopen převzít řízení cirkadiánní rytmicity během vyřazení vnějších synchronizátorů (Zeitgeberů) např. při umístění pokusného živočicha do stálé tmy. Tato schopnost synchronizovat cyklus ‘aktivita-bdění‘ je podmíněna integritou nucleus suprachiasmaticus a neuplatní se při jeho poškození. Agomelatin je schopen také „resetovat“ cirkadiánní rytmus desynchronizovaný vinou práce na směny nebo posunu času či přeletu časových pásem. Agomelatin vykazuje navíc poměrně specifické antagonistické účinky na serotoninových 5HT2C receptorech. Část jeho klinických účinků, které se později potvrdily zejména v oblasti poruch spánku, sexuálních dysfunkcí a deprese, lze přičíst právě tomuto antiserotonergnímu působení. Je také zajímavé, že různé mechanismy účinku se u agomelatinu uplatňují v závislosti na době podání. Večerní podání se podobá svým mechanismem účinku melatoninu a je zprostředkováno MT receptory, zatímco účinky ranního podání si lze vysvětlovat spíše jeho antiserotonergními vlastnostmi. Antagonismus na 5HT2 receptorech přitom ve svých důsledcích vede ke zvýšení dopaminergní a noradrenergní aktivity v prefrontální kůře, což samo o sobě dále potencuje jeho antidepresivní působení.
Chronobiologie je tedy oblastí, která nabízí alternativní terapeutické možnosti při zvládání afektivních poruch.