"Höschl C.: Blokáda 5-HT2 receptorů a inhibice reuptake serotoninu – fyziologie, farmakologie a klinické důsledky. Firemní sympozium f. Medicom "SARI – duální mechanizmus antidepresivního účinku". 47. Česko-Slovenská psychofarmakologická konference v Jeseníku, 5.-9.1.2005.

5. 1. 2005 - 9. 1. 2005


Blokáda serotoninových receptorů a inhibice zpětného vychytávání serotoninu - fyziologie, farmakologie a klinické důsledky.

Cyril Höschl
Psychiatrické Centrum Praha, 3. lékařská fakulta UK a Centrum neuropsychiatrických studií, Praha

Hlavním mechanismem účinku klasických antidepresiv je zvýšení nabídky neuropřenašečů noradrenalinu a serotoninu (5-HT) na mozkových synapsích, a to převážně blokádou jejich zpětného příjmu do presynaptických zakončení. Tato zvýšená nabídka vede k propagaci signálu postsynaptickými buněčnými strukturami do jádra, kde má cestou aktivace CREB za následek expresi genů pro nervové růstové faktory (BDNF). Produkce BDNF vede ke zvýšené synaptické účinnosti, synaptickému růstu, remodelování, dendritickému pučení a podporuje neurogenesi v některých částech mozku. V případě SSRI je prvotním mechanismem jejich působení specificky re-uptake serotoninu.
Klasická „tricyklická“ antidepresiva (TCA) mají navíc afinitu k různým typům dalších receptorů, což je zdrojem mnohých nežádoucích účinků, jako anticholinergních (sucho v puse, retence moči, zácpa), antihistaminových (ospalost, nárůst hmotnosti), anti alfa1-agrenergních (ortostatické kolapsy) a jiných (kardiotoxicita). Na druhou stranu mnohá z nich (amitriptylin, nortriptylin a zvláště amoxapin) blokují navíc také 5-HT2A receptory, podobně jako některá antipsychotika druhé generace. Do jaké míry je toto působení podstatné pro jejich antidepresivní účinnost, není zcela objasněno.
Existují však antidepresiva (serotonin {2A} antagonisté/inhibitory re-uptaku, SARI, jako trazodon a nefazodon, popř. alfa2/serotoninový antagonista mirtazapin), u kterých je blokáda 5-HT2A receptorů v popředí jejich farmakodynamických účinků. Oproti TCA postrádají SARI anticholinergní a antihistaminické účinky, takže nepůsobí sucho v ústech, zácpu, retenci moči, přírůstek hmotnosti a nejsou zdaleka tak kardiotoxické jako TCA.
V mechanismech ovlivnění deprese a úzkosti je mimořádně důležitá role receptorů 5-HT1A (přehled viz Stahl, 2000). Z literatury víme, že v mozcích sebevrahů se post mortem nachází jejich redukce, že u deprese je v neuroendokrinních testech obleněná odezva některých hormonů (PRL) na stimulace zprostředkované serotonergně, že kortikoidy či sociální izolace vedou k „down-regulation“ 5-HT1A receptorů a že právě tyto receptory se podílejí na facilitaci úzkostného chování vlivem stresu. Agonisté 5-HT1A receptorů (a také SSRI) této facilitaci brání, antagonisté naopak. 5-HT1A receptory hrají také důležitou roli v serotonergním spojení tří základních mozkových struktur podílejících se na regulaci afektivity: hipokampu (brána stresu, podílí se na rozvoji deprese), amygdaly a přilehlých jader (brána ohrožení, podílí se na rozvoji strachu a úzkosti) a nc. raphe a periakveduktální šedi (podílí se na rozvoji panických stavů). A právě příznivý účinek aktivace 5-HT1A receptorů je umenšován aktivací receptorů 5-HT2A. Při působení SSRI je tak jejich celkový dopad na „výstup“ 5-HT1A receptorů umenšující, právě vinou současné stimulace 5-HT2A. Jsou-li receptory 5-HT2A blokovány, tento jejich inhibiční vliv na 5-HT1A stimulaci je odstraněn. To může nepřímo posílit účinky stimulace 5-HT1A a vést k zesílení serotoninové neurotransmise. Zdá se, že ke stejnému jevu dochází i na úrovni genové transkripce. Navíc blokáda 5-HT2A a 5-HT2C receptorů na úrovni limbické kůry vede k omezení vedlejších a nežádoucích účinků těmito receptory zprostředkovaných, jako je úzkost a neklid (a tudíž i nespavost), a na úrovni míchy ke zmírnění výskytu sexuálních dysfunkcí, jaké pozorujeme po podávání SSRI (praktický přehled viz Höschl a Praško, 2004). Zdá se tedy, že inhibice zpětného vychytávání serotoninu kombinovaná s blokádou některých podtypů serotoninových receptorů (5-HT2A) vede k minimalizaci nežádoucích účinků jako je neklid, úzkost, nespavost a sexuální dysfunkce při zachovalém a plně vyjádřeném působení antidepresivním.

Literatura:
Stahl SM. Essential psychopharmacology. Cambridge University Press, 2nd edition, 2000.
Höschl C., Praško J. Management of depressed patients with sexual dysfunction. WPA bulletin on depression, 9, 2004;8:11-14